NOTIONS SUR LA TOLERANCE ET L’AUTO-IMMUNITE

DISTINCTION DU SOI ET DU NON-SOI. SELECTION THYMIQUE NEGATIVE ; TOLERANCE PERIPHERIQUE ; CONSEQUENCES SUR LA COMPREHENSION DE L’ANERGIE ET DES MALADIES AUTO-IMMUNES

• Le soi et le non-soi :
  • Le soi est composé de toutes les molécules de l’organisme (ex : protéines de structures, protéines circulantes, récepteurs cellulaires...). Le non-soi est composé des molécules extérieures à l’individu (protéines bactériennes, virales, parasitaires, médicaments...).
    
    
• La tolérance :
  • La tolérance est caractérisée par l’absence de réponse immunitaire à un antigène. Ces antigènes appartiennent au soi, et le but de la tolérance est d’éviter les maladies auto-immunes. Il existe une tolérance centrale dans le thymus ou les lymphocytes T autoréactifs sont délétés (sélection négative). On oppose la tolérance périphérique, ou les lymphocytes T sont paralysés (anergie) c’est-à-dire incapables d’être activés. Il existe aussi des cellules suppressives (lymphocytes T CD4+ ou CD8+) qui peuvent induire l’apoptose, ou l’anergie des lymphocytes T autoréactifs.
• Pour les lymphocytes B la tolérance est principalement assurée par les lymphocytes T qui contrôlent leur activation. Il existe naturellement des anticorps anti-soi produits principalement par des lymphocytes B CD5+. La tolérance chez les lymphocytes B peut être aussi maintenue grâce à l’absence d’expression de l’auto-anticorps à la surface des lymphocytes B, ou par délétion des lymphocytes B.
  
  
• Sélection positive :
  • Dans l’épithélium thymique les lymphocytes T qui reconnaissent le CMH ne meurent pas par apoptose.
    
    
• Sélection négative :
  • A la jonction cortico-médullaire thymique les lymphocytes T autoréactifs sont éliminés.

• On peut rompre la tolérance envers la protéine basique de la myéline en injectant de la BPM de cochon d’Inde à une souris, il existe une réponse T CD4+ TH1 qui produit une démyélinisation du système nerveux central.
• Il y a aussi des modèles spontanés :
  • la souris NOD pour le DID,
  • la souris MRL lpr/lpr qui présente un lupus systémique à transmission autosomique récessive par défaut de l’expression de Fas (qui intervient dans l’apoptose des lymphocytes T autoréactifs).
• Le rôle pathogène des auto-anticorps (reproduction de la maladie chez l’animal par injection des auto-anticorps humains) n’a été démontré que pour : le pemphigus, la myasthénie, la maladie de Basedow, les cytopénies auto-immunes.

• On oppose :
  • les maladies auto-immunes systémiques : lupus érythémateux disséminé, dermatomyosite, sclérodermie, PR,
  • les maladies spécifiques d’organes : thyroïdite, maladie de Basedow, DID, myasthénie, pemphigus, pemphigoïde bulleuse, hépatites auto-immunes, cytopénies auto-immunes....

• multifactorielle,
• génétique :
  • DR 3/4 DID
  • B27 SPA
  • DR 3/7 maladie coeliaque
• sexe féminin,
• prolifération monoclonales B (LLC),
• déficits congénitaux en compléments : C2, C4, CR1 pour le lupus érythémateux disséminé,
• syndrome paranéoplasique (Lambert Eston, cérebellite),
• facteurs environnementaux (toxiques, micro-organismes)

• Il ne sont pas toujours très spécifiques (présence d’auto Ac chez les sujets âgés, au cours de certaines infections) et sensibles.

• Leur rôle a été clairement démontré dans les modèles expérimentaux animaux. Chez l’homme, il n’existe que des arguments indirects.

• Dans le cadre des maladies auto-immunes, il faudrait rétablir la tolérance au soi, comme cela est possible chez l’animal en administrant l’auto-antigène par voie orale, ce qui peut induire la production par les lymphocytes T de cytokines immunosuppressives comme l’IL10 et le TGFb .

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