ESSAIS CLINIQUES

PRINCIPES METHODOLOGIQUES ET ASPECTS ETHIQUES DE L'EVALUATION DES THERAPEUTIQUES

 REMARQUES PRELIMINAIRES

• Le terme " d'essais cliniques " doit être interprété comme " essais ou expérimentations pratiqués sur l'être humain ", ce qui englobe non seulement les essais à buts thérapeutiques, mais également les essais à buts diagnostiques.
• En conséquence, la connaissance du contenu de la loi sur la protection des personnes dans la recherche biomédicale (dite loi Huriet) du 20 décembre 1988 nous paraît nécessaire et fera l'objet de la première partie de cette question.
• La deuxième partie de la question, " principes méthodologiques et aspects éthiques de l'évaluation des thérapeutiques " est plus restrictive puisque seuls les essais thérapeutiques sont concernés.
• Il est important de noter toutefois que le terme " thérapeutique " englobe non seulement les médicaments, mais également les autres techniques, telle que les méthodes d'intervention chirurgicale, les méthodes de la médecine interventionnelle, la prescription d'un régime alimentaire ou un type de psychothérapie.
• Le terme " méthodologique " englobe non seulement les aspects techniques de la conduite des essais, mais également les aspects juridiques.

LA LOI HURIET

• La loi du 20 décembre 1988, dite loi Huriet, relative à la protection des personnes qui se prêtent à des recherches biomédicales constitue un cadre légal pour " les essais ou expérimentations organisés et pratiqués sur l'être humain en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales " (recherche biomédicale). Par ailleurs, la loi définit les responsabilités des différents partenaires qui conduisent cette recherche biomédicale.
  
  
• La loi distingue deux catégories de recherche biomédicale :
  • la recherche avec bénéfice individuel direct qui suppose un bénéfice thérapeutique immédiat potentiel pour les personnes qui s'y prêtent,
  • la recherche sans bénéfice individuel direct qui suppose que les personnes qui s'y prêtent n'obtiennent pas de bénéfice thérapeutique.

N.B. :
Ces deux catégories de recherche ne se distinguent pas par le fait que les personnes qui s'y prêtent sont des volontaires sains ou des malades. En effet, un bénéfice individuel direct peut être espéré par un volontaire sain qui se prête à l'essai d'un nouveau vaccin. A l'inverse, un essai d'un médicament chez un insuffisant rénal chronique en hémodialyse pour évaluer la cinétique de ce médicament ne s'accompagnera pas de bénéfice individuel direct chez ce patient si le médicament en question est supposé traiter une pathologie dont il ne souffre pas.

1. Les acteurs de la recherche

a) Le volontaire

• une recherche biomédicale ne peut être menée que si le volontaire a donné son consentement libre, éclairé et exprès ;
• le sujet est libre parce qu'il peut refuser de participer à la recherche sans que ce refus ait de conséquences dommageables pour lui ;
• ce consentement est éclairé. Le sujet reçoit une information préalable détaillée dans un document écrit, intelligible, précisant les buts et les risques de la recherche proposée. Il doit, en particulier, trouver : l'objectif et les méthodes de la recherche, les contraintes, sa durée, les risques prévisibles, les méthodes de la recherche, les informations disponibles sur les substances étudiées, ainsi que l'avis favorable du comité consultatif pour la protection des personnes dans la recherche biomédicale (CCPPRB) ;
• le consentement est exprès : il est exprimé de façon détaillée, et adaptée à chaque type de protocole.
  
  

N.B. :

• le sujet peut se retirer de la recherche à tout moment sans se justifier,
• le secret médical est toujours respecté,
• la loi prévoit des sanctions à l'encontre du promoteur ou de l'investigateur en cas de manquement à leurs devoirs.

• c'est la personne physique ou morale qui propose la recherche ;
• les résultats de la recherche lui appartiennent, mais il a l'obligation de communiquer ces résultats à l'autorité sanitaire. Cette dernière est informée du début de la recherche, des événements graves signalés par l'investigateur et des résultats ;
• il supporte la charge financière de l'étude prévue par le protocole ;
• il exerce avec l'investigateur certaines responsabilités civiles et pénales ;
• il doit souscrire une assurance qui permet d'une part de fournir une indemnisation ou un traitement adéquat aux personnes participantes en cas de dommage dû à l'essai et, d'autre part, d'assurer à l'investigateur une protection juridique et financière, sauf pour les cas de comportement délictueux et/ou de négligence ;
• il assure la gestion du stock des produits testés, fournit aux investigateurs ces produits, conditionnés et étiquetés de manière à respecter un éventuel essai en aveugle.

• ce sont les personnes qui effectuent les actes de la recherche sur les sujets ;
• en cas d'investigateurs multiples, l'un d'eux est désigné comme investigateur principal ;
• l'investigateur et le promoteur sont liés par un contrat de recherche qui stipule que l'investigateur doit assurer la sécurité de la personne au cours de l'étude, garantir la qualité des données recueillies, s'assurer que la recherche a été confiée à des personnels qualifiés dans des locaux qui doivent être agréés. L'investigateur recueille le consentement des volontaires et assure leur information ;
• il doit se conformer aux instructions du protocole et effectuer la recherche dans des conditions de bonne pratique clinique.

• La mission des CCPPRB est d'évaluer le projet de recherche en examinant :
  • la validité scientifique du projet,
  • la qualité des moyens utilisés (locaux agréés, personnels),
  • la garantie du droit des personnes (mesures de sécurité, rapport bénéfice/risque, documents remis au volontaire),
  • la cohérence scientifique permettant d'envisager des résultats exploitables,
  • son acceptabilité éthique.
• Les CCPPRB sont situés dans des centres hospitaliers ou dans des DRASS. Ils sont composés de personnes volontaires réunissant des compétences diverses.

• Il peut exister plusieurs CCPPRB par région.
• Le CCPPRB est saisi avant le début de la recherche par l'investigateur. Il rend une décision argumentée approuvant ou désapprouvant le projet. En cas d'approbation, la recherche peut être effectuée après information des autorités de santé. En cas de désapprobation, un nouvel avis peut être demandé au même CCPPRB après modification du protocole.

• Il est exigé des locaux agréés.
• Les personnes qui se prêtent à ces recherches sont indemnisées par le promoteur.

Remarque :

• la loi interdit d'indemniser les volontaires des études avec bénéfice individuel direct.
• Le montant des indemnisations est soumis à un maximum annuel pour un volontaire. A l'issue d'une étude, les volontaires ne peuvent participer à une nouvelle recherche avant un délai dit d'exclusion variable avec la nature des recherches, les produits reçus... Toutes ces informations sont disponibles sur un fichier informatique national accessible aux investigateurs et qui répertorie les volontaires se prêtant à des recherches sans bénéfice individuel direct.
  
  

ESSAIS THERAPEUTIQUES

• Cette partie sera consacrée exclusivement à la pharmacologie clinique mais nous rappelons que les essais thérapeutiques englobent également des techniques chirurgicales ou thérapeutiques interventionnelles.
• Un essai clinique se déroule en quatre phases :
  • la phase 1 s'effectue sur des personnes saines,
  • les phases 2, 3 et 4 s'effectuent sur des malades.

• un essai clinique ne peut être mené qu'à l'issue de l'examen du dossier complet de pharmacologie expérimental pré-clinique du médicament comportant des études de pharmacologie générale et spéciale, toxicologiques, pharmacocinétiques, menées sur plusieurs espèces animales, et une fois la mise au point de la forme galénique réalisée.

Remarque :

• les phases 1, 2 et 3 sont conduites avant la commercialisation des médicaments, la phase 4 après.
• Les phases 1 et 2 sont des essais non comparatifs, la phase 3 est un essai comparatif.

• Au cours de la phase 1, la substance étudiée est administrée pour la première fois chez une personne. On administre des doses progressivement croissantes, afin :
  • de déterminer la dose maximale de la substance qui n'engendre pas d'effets secondaires. Les effets secondaires quand ils surviennent sont précisément décrits mais ils n'entraî-nent pas systématiquement le rejet de la dose correspondante ni du médicament ;
  • de retrouver les effets bénéfiques apparus chez l'animal, bien que cette transposition n'existe pas toujours ;
  • d'effectuer une pharmacocinétique initiale.
• Les personnes concernées par la phase 1 sont des volontaires sains, dont on a obtenu le consentement libre et éclairé. Les femmes en âge de procréer et les enfants sont exclus.
  
  
• Les essais se déroulent en milieu hospitalier.
• La première dose choisie est souvent le dixième de la dose active chez l'animal puis les doses ultérieures sont multipliées par 1,5. Au cours de cette phase, on étudie les effets de la substance étudiée, leur durée et la pharmacocinétique à partir de prélèvement sanguin...

• les essais de phase 1 sont des essais ouverts (l'expérimentateur et le volontaire connaissent la substance),
• ce sont des essais non contrôlés, c'est-à-dire que l'on ne travaille pas par rapport à des groupes témoins non traités,
• ils se font sur des volontaires sains.

• La substance est administrée à des malades, afin de détecter un effet thérapeutique éventuel chez les malades, évaluer la posologie optimale, déduire des indications possibles, détecter des effets secondaires et quantifier la durée de l'effet.
• Les malades sont hospitalisés. Seuls les hommes peuvent être inclus. Ces malades sont choisis parce qu'ils présentent un symptôme bien défini, ce qui permet d'obtenir une homogénéité du groupe la plus grande possible.
• Il s'agit d'un essai en ouvert.
• Sa durée est de trois mois environ.
• Le nombre de malades est à définir en fonction du protocole.
• On recherche l'effet thérapeutique rencontré chez le volontaire sain pour une indication précise et on définit les effets secondaires chez le malade en recherchant s'ils sont ou non dose dépendant.

• Ils ont pour but de confirmer les résultats obtenus lors de la phase 2 dans une grande population de malades.
• L'efficacité de la substance est étudiée par comparaison avec un placebo ou avec une substance de référence dans la classe thérapeutique si elle existe. On évalue l'efficacité de la substance par comparaison avec la référence impérativement lorsque l'administration d'un placebo pose un problème éthique.
• C'est un essai " contrôlé " parce qu'il implique un groupe comparatif.
• On détermine les paramètres pharmacocinétiques chez le malade et on comparera les résultats obtenus par rapport au volontaire sain pour en déduire les conséquences sur les règles de prescription en fonction du contexte physiopathologique.
• On recherche les effets secondaires chez un large groupe de patients.
• Les résultats obtenus sont analysés par une étude statistique.

• ces essais s'effectuant sur un nombre important de malades, plusieurs centres sont souvent nécessaires. On parle d'essais coopératifs ou multicentriques,
• ces essais durent de un à trois ans,
• les sujets sont répartis en plusieurs groupes de traitement qui doivent être le plus comparable possible. On procède à un choix par tirage au sort (randomisation, seul procédé apte à fournir des groupes comparables).

• protocole between-subjects :
• on étudie trois groupes de sujets recevant le placebo ou la substance de référence et la nouvelle substance. A l'issue de l'étude, on compare les résultats obtenus dans ces trois groupes.
  
  
• within-subjects ou cross-over :
• les mêmes sujets recevront successivement les trois traitements. Le nombre de sujets est la factorielle ou un multiple du nombre de traitements (si 3 traitements, 6 sujets ; si 4 traitements, 24 sujets...). L'ordre de l'administration des traitements se fait par tirage au sort sur la base d'un carré Latin, afin d'éviter d'impliquer un effet à l'ordre d'administration des traitements. Entre chaque traitement, on respecte une période de wash-out dépendant de la demi-vie de la substance ;
• cet essai se déroule " à l'aveugle " : on distingue le simple aveugle où le malade ignore le médicament qu'il a reçu, mais le médecin connaît le médicament et le double aveugle où l'effet est jugé par le malade ou le médecin, mais ni l'un ni l'autre ne sait ce qu'il a reçu ou donné. Dans ce cas, on supprime la part subjective du jugement.

• cette technique nécessite de rendre indiscernable le placebo et la substance à étudier. Lorsque la substance de référence et la substance à étudier ne peuvent pas être indiscernables, on fabrique un placebo pour chacune des substances (double placebo ou double dummy) ;
• règles de sécurité : En cas d'incidents, il peut être indispensable de connaître en urgence la nature de la substance reçue par le malade au cours de l'essai en double aveugle. Cette information est contenue dans un document " le code " qui ne doit être consulté qu'en cas de besoin.
  
  

• la phase 2a :
• les essais de phase 2a sont des essais contrôlés réalisés en double aveugle et le plus souvent en chassé-croisé. Exemple : étude d'un essai diurétique par mesure de la diurèse ;
• une fois terminés les essais de phase 1, 2 et 3, le dossier du médicament est déposé devant la Commission d'Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) au Ministère de la Santé. Le dossier peut être rejeté, insuffisant et nécessitant des compléments, suffisant et permettant d'obtenir l'AMM. Après l'AMM, le laboratoire pharmaceutique demande le remboursement par la sécurité sociale à la commission de transparence. Le prix du médicament sera fixé en fonction de celui des médicaments déjà existants et des degrés d'efficacité et d'originalité de la nouvelle molécule. A ce stade, peut intervenir la commercialisation du nouveau médicament.

• Ces essais font suite à la commercialisation du médicament et s'étendent sur cinq à dix ans. C'est la phase de pharmacovigilance.
• Tous les cas d'effets secondaires sont transmis au fabricant et au centre régional puis national de pharmacovigilance afin de mener des enquêtes d'imputabilité. Certains médicaments pourront être retirés du marché et d'autres verront leur utilisation strictement réglementée et des précautions d'utilisation énoncées. De nouvelles indications peuvent apparaître pour certains médicaments après leur commercialisation.

• les essais qui évaluent de nouvelles indications, de nouveaux dosages, de nouveaux modes d'administration, de nouvelles associations doivent être considérés non pas comme des essais de phase IV mais comme des essais de nouveaux médicaments.

• le premier principe d'évaluation d'un traitement repose sur la nécessité d'une compa-raison entre un groupe recevant le traitement à étudier et un groupe ne le recevant pas, dit "groupe témoin",
• c'est par l'étude des résultats obtenus dans les 2 groupes et leur comparaison par des tests statistiques appropriés que l'on va mettre ou ne pas mettre en évidence une différence statistiquement significative entre les traitements.

• le seul moyen d'assurer la comparabilité initiale des 2 groupes, nécessaire pour pouvoir porter un jugement de causalité, est d'attribuer les traitements par tirage au sort, donc de réaliser une randomisation.

• il faut que l'administration des traitements et l'évaluation du critère de jugement soient faites de façon identique dans les 2 groupes tout au long de l'essai,
• seule l'administration en double aveugle, le malade et le médecin ignorant la nature du traitement administré, garantit le maintien de la comparabilité en cours d'essai et une égalité de l'appréciation du critère de jugement.

• lorsque la méthodologie employée pour l'organisation de l'essai a été rigoureuse, on peut comparer les pourcentages de succès ou d'échec obtenus avec chacun des traitements,
• pour effectuer cette comparaison on réalise des tests statistiques.

• risque a, ou de première espèce (ou risque d'erreur) :
  • c'est le risque de déclarer efficace un médicament qui en fait ne l'est pas,
  • ce risque d'erreur est arbitrairement fixé : a = 5 %.
• risque b, ou risque de deuxième espèce, ou défaut de puissance :
  • c'est le risque de déclarer inactif un médicament qui est en réalité actif,
  • il est dû au défaut de puissance ou manque de puissance du test à mettre en évidence une différence significative,
  • la puissance du test statistique est définie par la quantité (1 - b). C'est la capacité du test statistique à mettre en évidence une différence donnée entre les 2 traitements lorsqu'elle existe vraiment.

• c'est le document écrit qui définit en détail le but de l'essai, sa méthodologie, les sujets à inclure, les traitements à appliquer, le ou les critères d'évaluation du traitement, le type d'analyse prévue, l'organisation pratique et la conduite à tenir en cas de situation imprévue,
• il est rédigé par le promoteur en collaboration avec les investigateurs et des méthodologistes.

• le protocole définit avec soin l'objectif de l'étude en précisant pour les traitements comparés s'il s'agit de démontrer l'efficacité d'un nouveau produit ou de comparer l'efficacité de 2 traitements déjà connus.

• le protocole précise le nombre de groupes comparés, si l'essai est bien randomisé en double aveugle, s’il est multicentrique ou non,
• dans certains cas, on réalise un essai où le sujet est son propre témoin : il reçoit soit simultanément les 2 traitements à comparer, soit successivement dans un ordre tiré au sort : on parle alors d'essai croisé, ou en cross-over,
• cette méthode permet d'obtenir un gain de puissance du test statistique, pour le même nombre de patient inclus.

• généralités :
  • c'est la définition précise de la population sur laquelle va porter l'essai,
  • on élimine ainsi lors de la phase de pré-inclusion tous les sujets ne correspondant pas aux caractéristiques prédéterminées.
• critères d'inclusion :
  • il faut préciser en détail les formes cliniques de la maladie qui seront étudiées,
  • il faut définir les caractéristiques (âges, sexe, ethnie...) des sujets qui vont être inclus.
• critères de non inclusion :
  • liés à la maladie : préciser les formes cliniques de la maladie à ne pas inclure,
  • liés au malade : préciser les caractéristiques des sujets à ne pas inclure (âge, sexe...),
  • liés aux traitements antérieurs ayant pu être administrés au patient.
• exclusion / inclusion :
  • au terme d'une anamnèse détaillée, au besoin complétée d'examens complémentaires appropriés, les sujets éligibles sont inclus dans l'étude et randomisés dans chacun des groupes constitués.

• traitements étudiés :
  • la composition, le conditionnement, le mode d'administration du ou des traitement(s) sont clairement définis.
• traitements associés :
  • on précise de manière détaillée les traitements autorisés ou non par une liste exhaustive.

• date :
  • on décide en principe de tirer au sort (de randomiser) le patient dans l'un des groupes le plus tard possible juste avant l'administration des traitements à comparer.
• modalités du tirage au sort :
  • il faut préciser les modalités de sa réalisation pratique (informatisé, enveloppes cachetées...), si les groupes constitués sont stratifiés, c'est à dire répartis de manière homogène en fonction d'un ou plusieurs caractères précis (âge, sexe, poids...), si les groupes sont constitués à l'aveugle, si les groupes sont équilibrés (même nombre de patients) ou non.

• l'idéal est de définir un seul critère d'efficacité, qui permet de répondre de manière définitive à la question posée,
• cela est parfois difficile et l'on définit un critère principal et un ou plusieurs critères secondaires,
• la description précise de la méthodologie de mesure du ou des critères retenus ainsi que le moment de mesure doivent être clairement décrits,
• on définit de même un ou plusieurs critères de tolérance du traitement administré.

• le calcul du nombre minimum de sujets à inclure dans l'essai doit figurer dans le protocole ainsi que les différents paramètres et références qui ont servi à son estimation,
• ce nombre est proportionnel à la variance (ou variabilité) de la mesure (due à l'appareil de mesure, due au patient, due à l'observateur...) et inversement proportionnel à la différence minimum que l'on veut mettre en évidence entre les 2 traitements, ainsi qu'aux risques a et b consentis,
• ainsi il faudra d'autant plus de sujets que la variabilité de la mesure est grande, que la différence à mettre en évidence est faible, que les risques a et b consentis sont faibles ou que la puissance recherchée est importante.

• le type d'analyse utilisée, la méthodologie statistique, les différents logiciels informatiques utilisés seront décrits de manière détaillée dans le protocole,
• il faut préciser si l'analyse sera unique et réalisée à la fin de l'essai, ou si une ou plusieurs analyses intermédiaires seront réalisées en cours d'essai,
• en cas d'analyse intermédiaire, le risque d'erreur global de l'étude augmente avec le nombre de tests effectués et de même la puissance globale diminue. Il faut alors augmenter le nombre de sujets inclus pour avoir les mêmes degrés de signification et la même puissance.

 

j) Organisation pratique

• le protocole décrit le déroulement précis de l'essai, la liste des responsables, des investigateurs, les dates de début et de fin d'essai, la date envisagée pour l'analyse, éventuellement le budget investi,
• le recueil des données se fait sur un cahier questionnaire élaboré par le promoteur, en collaboration avec les investigateurs et des méthodologistes. Ce cahier figure en annexe du protocole. Il sera rempli par le(s) investigateur(s). Chaque patient inclus reçoit un cahier questionnaire.

• le numéro du contrat de la police d'assurance et les garanties souscrites figurent dans le texte du protocole.

ANALYSE DE L'ESSAI

• Une fois le recueil des données achevé (le plus souvent en fin d'étude, parfois en cours d'étude en cas d'analyse intermédiaire), une analyse des résultats est réalisée.

• Description des caractéristiques générales (âge, sexe, poids, ethnie...) des sujets inclus, permettant de savoir si la population effectivement recrutée correspond ou non à celle que l'on désirait inclure, ce qui permettra l'interprétation et éventuellement l'extrapolation des résultats à la population que l'on veut traiter.
• Vérification de la comparabilité des groupes entre eux, nécessaire à la validité des résultats obtenus et de la conclusion fournie.

• Il faut décrire précisément tous les écarts au protocole qui ont été commis (critères d'inclusion, traitements associés, données manquantes...) mais il est indispensable d'effectuer l'analyse sur l'ensemble des sujets inclus. En effet, exclure certains patients pour écart au protocole créera un biais dans l'analyse qui remettra en cause la comparabilité des groupes et la validité des conclusions.
• Pour ce qui est des sujets perdus de vue au cours de la réalisation de l'essai, plusieurs attitudes sont possibles : considérer que c'est un échec de traitement, les exclure de l'essai (mais le test perd alors de la puissance), considérer un niveau moyen de réponse positive ou négative. De toutes façons, plus le nombre de perdus de vue augmente, plus la puissance diminue et l'on doit remettre en cause le fondement de l'étude et la validité du protocole.

• Les données recueillies sont analysées par des statisticiens à l'aide le plus souvent de logiciels informatiques.
• La comparaison porte sur le critère principal défini dans le protocole (et sur le ou les critères secondaires).
• Il faut préciser s’il y a eu des analyses intermédiaires et quels sont leurs résultats.
• En cas d'analyse intermédiaire, le risque d'erreur global de l'étude augmente avec le nombre de tests effectués et de même la puissance globale diminue. Il faut alors augmenter le nombre de sujets inclus pour avoir les mêmes degrés de signification et la même puissance.
• Si la différence entre les 2 traitements est significative, il faut préciser le degré de signification, il faut rechercher si cette différence n'est due qu'au traitement ou s’il existe un biais dans la réalisation de l'étude.
• S’il n'existe pas de différence, cela ne signifie pas que les traitements sont équivalents : la puissance du test utilisé n'a pas permis de mettre en évidence une différence statistiquement significative. Il faut donc bien préciser la puissance du test utilisé et éventuellement augmenter le nombre de sujets inclus dans une future étude pour mettre en évidence une différence significative (si elle existe).
• Il faut décrire précisément les effets indésirables observés.

• L'ensemble des données recueillies, le protocole suivi, les résultats obtenus et les conclusions doivent être rassemblés dans le rapport final d'étude.
• Un ou plusieurs articles décrivant le protocole, les résultats, les conclusions et la discussion de l'apport scientifique de l'étude peuvent être publiés dans la presse médicale nationale ou internationale.

• L'ensemble des documents concernant la nouvelle molécule, c'est à dire les différents résultats des études pré-cliniques, tous les rapports d'étude clinique de phase I à III, constitueront le volumineux dossier remis à la commission d'autorisation de mise sur le marché du médicament, aboutissant en cas d'avis positif à la commercialisation du nouveau produit.

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